二甲雙胍有望治愈部分自閉癥？

發(fā)稿時(shí)間：2017-09-01來(lái)源：天昊診斷

脆性X綜合征引起的自閉癥有望被治愈

         脆性X綜合征是由脆性X智力遲鈍1基因(FMR1)缺陷而引起的遺傳性疾病，引起大腦中蛋白質(zhì)的過(guò)量產(chǎn)生，以及神經(jīng)元之間的失調(diào)連接和行為變化。這種病理情況導(dǎo)致語(yǔ)言、行為和社會(huì)互動(dòng)方面的障礙。它大約影響了1/5000的男孩，1/6000的女孩群體。該疾病人群也經(jīng)常同時(shí)被診斷患有自閉癥、焦慮癥和癲癇發(fā)作。研究人員發(fā)現(xiàn)脆性X小鼠動(dòng)物顯示出與人類該疾病相類似的癥狀，顯示許多自閉癥的癥狀，包括缺乏社會(huì)化的行為，例如頻繁的梳理毛發(fā)動(dòng)作和減少的社會(huì)化行為。這些疾病建模動(dòng)物在接受二甲雙胍注射10天后，它們令人驚奇地顯示出正常的腦神經(jīng)連接和行為模式。

         研究人員觀察到，二甲雙胍可以恢復(fù)由FMR1基因缺陷所破壞的分子途徑。FMR1中的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增會(huì)影響FMRP蛋白表達(dá)，導(dǎo)致ERK和mTOR信號(hào)通路的過(guò)度激活。他們的研究數(shù)據(jù)顯示，廣泛使用的2型糖尿病藥物二甲雙胍在Fmr1缺陷小鼠中可緩解它們的主要疾病癥狀表型，并選擇性地使ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、eIF4E的磷酸化和MMP-9表達(dá)達(dá)到正?；?。研究人員還在試圖弄清楚二甲雙胍對(duì)這些信號(hào)途徑的確切作用，但是他們的初步證據(jù)表明它可能在其他形式的自閉癥中起作用。因此，二甲雙胍可成為一種潛在的治療方案。盡管該藥物的安全性已經(jīng)確立，有望快速挺進(jìn)到針對(duì)自閉癥的臨床試驗(yàn)階段里去，但他們需要做更多的工作來(lái)了解該藥物在大腦中的運(yùn)作情況。

脆性綜合征不止是自閉癥

         脆性X染色體綜合征（Martin-Bell綜合征），是僅次于唐氏綜合征，最主要導(dǎo)致兒童智力低下的遺傳病，新生兒發(fā)病率約為4‰到6‰，約20%IQ水平在30-55之間的男性患者是由于該病導(dǎo)致的，男性發(fā)病率約為1/1500,女性發(fā)病率約為1/4000。據(jù)調(diào)查，約1/350女性是此癥的攜帶者，攜帶此缺陷的婦女若生下男嬰，患此癥的機(jī)率高達(dá)50％?；颊咭坏┗疾。顭o(wú)法自理，終生無(wú)法治愈。給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

         除了部分表現(xiàn)出自閉癥癥狀，脆性X染色體綜合征主要表現(xiàn)為中度到重度的智力低下，其它常見(jiàn)的特征尚有身長(zhǎng)和體重超過(guò)正常兒，發(fā)育快，前額突出，面中部發(fā)育不全，下頜大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一個(gè)重要的表現(xiàn)是大睪丸癥。一些患者還有多動(dòng)癥，攻擊性行為或孤癖癥，中、重度智力低下，語(yǔ)言行為障礙。20%患者有癲癇發(fā)作，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。脆性X綜合癥的患者往往有明顯可辨的特征。

脆性綜合征發(fā)病機(jī)制

         FMR1基因是脆性X綜合征的致病基因，位于Xq27.3，基因長(zhǎng)38kb，含17個(gè)外顯子。外顯子之間的拼接方式有多種，從而產(chǎn)生不同的mRNA，可翻譯出不同的蛋白質(zhì)亞型。脆性X染色體智力遲鈍蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）是FMR1基因翻譯產(chǎn)物，它是一種RNA結(jié)合蛋白，其結(jié)構(gòu)中含有能結(jié)合RNA的功能區(qū)段，同時(shí)還有細(xì)胞核輸出訊號(hào)區(qū)段（nuclear export signal，NES）和細(xì)胞核定位訊號(hào)區(qū)段（nuclear location signal，NLS）。所以FMRP的功能是和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細(xì)胞核內(nèi)攜帶轉(zhuǎn)運(yùn)至特定的細(xì)胞漿亞區(qū)進(jìn)行翻譯。FMRP則可以在細(xì)胞核和胞漿之間來(lái)回穿梭，被認(rèn)為能夠調(diào)控神經(jīng)發(fā)育期間特異基因的表達(dá)，影響神經(jīng)細(xì)胞突出的可塑性。FMRP對(duì)大腦的發(fā)育很重要，在腦的一些部位，如尾葉、丘腦、小腦、海馬、上顳回和大腦皮質(zhì)，有很高的表達(dá)。超過(guò)99%的脆性X綜合征患者是由FMR1基因三核苷酸重復(fù)順序擴(kuò)增和超甲基化所致，少于1%的患者因FMR1基因部分缺失或點(diǎn)突變而致病，屬于X連鎖隱性遺傳。該病在世界各個(gè)人群中都有發(fā)現(xiàn)，發(fā)病者多為男性，危害很大。

         (CGG)n重復(fù)順序的擴(kuò)增程度可以分為：

         1. 前突變（premutation）：(CGG)n重復(fù)順序在55～200之間，通常無(wú)CpG島的超甲基化。前突變的攜帶者FMR1基因的轉(zhuǎn)錄活躍，產(chǎn)生比正常人高的mRNA，但其翻譯效率低，故FMRP產(chǎn)量比正常人的低。大量的FMR1 mRNA會(huì)和一些蛋白質(zhì)結(jié)合，在神經(jīng)細(xì)胞中形成包涵體導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能異常甚至死亡。

         2. 全突變（full mutation）：重復(fù)順序超過(guò)200個(gè)，見(jiàn)于男性、女性患者和女性攜帶者。擴(kuò)增后(CGG)n區(qū)和FMR1基因的啟動(dòng)子CpG島出現(xiàn)超甲基化（hypermethylation）。高度擴(kuò)增的重復(fù)順序和超甲基化抑制了FMR1基因的表達(dá)，導(dǎo)致FMRP缺乏。

         3. 鑲嵌性突變（mosaicism）：約15%～20%的脆性X綜合征患者有鑲嵌性突變。有兩種鑲嵌狀態(tài)，一種是指患者的體細(xì)胞中同時(shí)具有前突變與全突變，即重復(fù)順序長(zhǎng)度的鑲嵌；另一種是患者的體細(xì)胞中同時(shí)具有超甲基化和非甲基化的FMR1 CpG島，即甲基化的鑲嵌。這兩種鑲嵌狀態(tài)可以單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)，具鑲嵌狀態(tài)的患者智力低下的程度較輕。

         前突變或全突變的攜帶者與患者都有很高的幾率在青壯年時(shí)期患卵巢早衰（女性）及震顫和共濟(jì)失調(diào)綜合征（男性），且脆性綜合征突變的攜帶率非常高，做好孕產(chǎn)前及新生兒的產(chǎn)前篩查與診斷是非常重要的。

天昊診斷可為您提供篩查脆性突變攜帶

         天昊診斷使用美國(guó)Amplide X檢測(cè)技術(shù)（已獲歐洲CE-IVD認(rèn)證）檢測(cè)FXS致病基因FMR1基因的CGG重復(fù)數(shù)，檢測(cè)快速準(zhǔn)確，只需要少量基因組DNA，針對(duì)致病DNA片段區(qū)域設(shè)計(jì)特異檢測(cè)熒光探針，通過(guò)PCR擴(kuò)增，再經(jīng)毛細(xì)管電泳檢測(cè)及生物信息學(xué)分析，即可精確估算FMR1基因的CGG三核苷酸串聯(lián)重復(fù)的長(zhǎng)度。

         除了對(duì)FMR1進(jìn)行特異性的PCR，包括兩個(gè)特異性的引物覆蓋（CGG）n重復(fù)區(qū)域，其產(chǎn)物為全長(zhǎng)等位基因（圖2）。CGG PR PCR是通過(guò)第三個(gè)引物特異性的覆蓋三重復(fù)CGG峰，主要為了區(qū)分其和基因特異性的PCR產(chǎn)物（基因全長(zhǎng)產(chǎn)物），最后的產(chǎn)物表現(xiàn)在電泳圖上即全長(zhǎng)PCR產(chǎn)物峰及CGG重復(fù)啟動(dòng)峰（圖2B）。全長(zhǎng)峰圖可用來(lái)轉(zhuǎn)化為CGG的堿基數(shù)，而PR PCR產(chǎn)物可通過(guò)三重復(fù)峰圖準(zhǔn)確判斷多達(dá) >200 CGG數(shù)量。兩種產(chǎn)物互補(bǔ)確認(rèn)CGG重復(fù)數(shù)，并明確AGG的存在（如圖13）。