【昊閱讀】Nature Genetics 11月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2017-11-20來源：天昊生物

 

 

 

Genome-wide association analysis identifies 30 new susceptibility loci for schizophrenia -pp1576 – 1583

全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了30個精神分裂癥新易感位點

研究者對36180個中國人進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)及驗證，并通過精神病基因組學聯(lián)盟(PGC2)的數(shù)據(jù)開展了進一步的跨血統(tǒng)meta分析。研究發(fā)現(xiàn)來自PGC2的大約95%的全基因組顯著(GWS)標簽等位基因在中國精神分裂癥病例研究中為突出的關(guān)聯(lián)信號，包括~50%達到名義上的顯著，并且大約75%在跨血統(tǒng)分析中繼續(xù)作為GWS。僅在中國人群中的分析鑒定了7個GWS位點，其中三種也在跨血統(tǒng)分析中得到了GWS，該項分析確定了109個GWS位點，因此總共獲得了113個GWS位點。研究者觀察到在許多易感位點上精細定位分辨率的改進。他們的結(jié)果為確定許多位點的候選基因提供了證據(jù)支持，并尋找到一些可以深入研究的途徑?？傊芯空叩陌l(fā)現(xiàn)為精神分裂癥的遺傳結(jié)構(gòu)和生物學病因提供了新的見解。

 

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Genome-wide association analysis of insomnia complaints identifies risk genes and genetic overlap with psychiatric and metabolic traits -pp1584 – 1592

失眠病風險基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定以及與精神和代謝性狀的遺傳重疊研究

持續(xù)的失眠是日常生活最常見的疾病之一。為了確定失眠的遺傳因素，研究者在113,006個人中開展了一項全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和全基因組基于基因的關(guān)聯(lián)研究(GWGAS)。我們確定了3個位點和7個基因與失眠相關(guān)，其中的一個位點和5個基因也得到了一個獨立樣本(n = 7565)聯(lián)合分析的支持。其中最高關(guān)聯(lián)位點MEIS1曾有研究表明與腿多動綜合征(RLS)有關(guān)。另外的分析更傾向于認為MEIS1在失眠和RLS中表現(xiàn)出多效性。性別特異性分析表明，除了遺傳因素外，兩性之間存在著不同的遺傳結(jié)構(gòu)。研究者發(fā)現(xiàn)失眠與內(nèi)在個性性狀和代謝性狀正相關(guān)，而與福利和受教育程度成負相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為解析失眠癥的遺傳結(jié)構(gòu)提供了新的見解。

 

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Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands -pp1593 – 1601

在2,871個先天性心臟病先證者中罕見遺傳和de novo變異的貢獻研究

先天性心臟?。?/span>CHD）是導致出生缺陷死亡的主要原因。在這里，對一個2871名冠心病先證者的隊列（包括2645個Trio家系）的外顯子組測序，揭示了1.8%的患者發(fā)病源于罕見遺傳變異，如Ashkenazian族兒童如果GDF1基因的兩個拷貝攜帶同一隱性突變,CHD患病風險約為5%；MYH6隱性基因型解釋了11%的Shone綜合征而顯性FLT4突變解釋了約2.3%的法洛氏四聯(lián)癥患者。在8%病例中發(fā)現(xiàn)了新生突變(DNMs)，其中七個基因超過了全基因組顯著性的閾值，12個之前與冠心病無關(guān)的基因暗示了有70%的可能性與疾病相關(guān)。共有440個基因的新發(fā)突變可能對CHD發(fā)病有貢獻，另外發(fā)現(xiàn)冠心病和自閉癥先證者的基因DNMs存在著驚人的重疊。

 

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Enhancer connectome in primary human cells identifies target genes of disease-associated DNA elements -pp1602 – 1612

人原代細胞的增強子連接體可以識別疾病相關(guān)DNA元件的目標基因

因為對人類疾病的分子機理的有限理解，將基因間突變與靶基因聯(lián)系起來就十分具有挑戰(zhàn)性。在這里，研究者利用H3K27ac HiChIP在人原代T細胞亞型和冠狀動脈平滑肌細胞間建立了高分辨率聯(lián)系圖。將未致敏的T細胞分化成T輔助細胞或調(diào)節(jié)性T細胞，會產(chǎn)生特定亞類型的增強促進作用。這些數(shù)據(jù)提供了一種為自身免疫和心血管疾病風險變異確定分子功能的方法，將數(shù)百種非編碼變異與假定的基因目標聯(lián)系起來。通過HiChIP識別的靶基因進一步得到了CRISPR干擾和相關(guān)增強子的激活結(jié)果，表達數(shù)量調(diào)控位點的存在以及在患者衍生的主細胞中等位基因特異性增強環(huán)的作用等結(jié)果的支持。大多數(shù)與疾病相關(guān)的增強子并不是與基因組中最鄰近的基因相互作用，導致自身免疫和心血管疾病的潛在目標基因數(shù)量增加了四倍。

 

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Lgr6 is a stem cell marker in mouse skin squamous cell carcinoma-pp1624 – 1632

Lgr6是小鼠皮膚鱗狀細胞癌的干細胞標志物

g蛋白偶聯(lián)受體LGR4、LGR5和LGR6是Wnt信號介質(zhì)，但它們在鱗狀細胞癌(SCC)中的作用尚不清楚。利用Lgr5-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato和Lgr6-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato報告小鼠示蹤，研究者證明Lgr6在小鼠體內(nèi)的SCCs中可當作上皮干細胞標記，而Lgr5則無法充當標記的角色，。研究者發(fā)現(xiàn)，通過單分子原位雜交和細胞分選，罕見細胞在永垂性角化細胞中呈Lgr6表達陽性，并顯示其在SCCs中增加。Lgr6表達在具有干細胞特征的細胞中富集，而Lgr6在體內(nèi)的下調(diào)會導致表皮干細胞的增殖增加。令人驚訝的是，通過一種Lgr5上調(diào)的補償機制，具有生殖系功能缺失 Lgr6的小鼠容易發(fā)生SCC。這些數(shù)據(jù)為人類患者中Wnt通路基因（包括RSPO1或LGR4）生殖系突變而顯示對鱗狀腫瘤的發(fā)展更敏感提供了一種模型。

 

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The draft genome of tropical fruit durian (Durio zibethinus) pp1633 – 1641

熱帶水果榴蓮的基因組草圖(Durio zibethinus)

榴蓮(Durio zibethinus)是東南亞的一種熱帶植物，以其碩大、有刺和硫磺及洋蔥般的氣味而聞名。在這里，研究者展示了d . zibethinus基因組的草圖，它代表了其Malvales的第三種植物屬，并是在螺旋形亞科中首先被測序。單分子測序和染色體聯(lián)合圖把具有高度雜合性的榴蓮基因組組裝到了染色體尺度分辨率下。轉(zhuǎn)錄分析顯示了榴蓮果實中硫、乙烯和脂類相關(guān)途徑的上調(diào)。研究者觀察到古多倍性事件在榴蓮和棉花和榴蓮特異基因MGL的基因擴張都被發(fā)現(xiàn)。MGL和與乙烯相關(guān)的基因ACS與其下游代謝物一起被上調(diào)表達，暗示著乙烯生物合成與蛋氨酸再生之間的潛在聯(lián)系。榴蓮基因組為熱帶水果生物學和農(nóng)學研究提供了基礎(chǔ)。

 

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Graphtyper enables population-scale genotyping using pangenome graphs -pp1654 – 1660

Graphtyper可以通過泛基因組圖進行人群規(guī)?；蚍中?/span>

基因研究的基本要求是對序列變異的準確測定。雖然人類基因組序列的多樣性越來越好，但有必要在序列分析中使用更有效方法。在這里，研究者展示了一個公開可用的新算法和用于發(fā)現(xiàn)和分型序列序列變體的軟件Graphtyper。Graphtyper將短讀序列數(shù)據(jù)重新比對到泛基因組上（泛基因組是一種序列變異感知的圖形結(jié)構(gòu)，它通過可能的單倍型作為圖形路徑來編碼種群中的序列變化）。研究者的結(jié)果顯示，Graphtyper是快速的、高度可伸縮的軟件，并且提供了敏感和準確的基因型識別方法。通過這個軟件，對所有28,075名冰島人中的894萬序列變異進行基因分型，耗時不到10萬個CPU日，包括對6個人類白細胞抗原(HLA)基因進行了詳細的基因分型。這些表明，Graphtyper是一個在解析小規(guī)模和人群規(guī)模的序列變異研究中很有價值的工具。