【昊閱讀】Nature Genetics 12月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2017-12-26來源：天昊生物

Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers - pp1693 – 1704

共同發(fā)生的遺傳變化對晚期EGFR突變肺癌進化和臨床影響

現(xiàn)代癌癥治療廣泛采取的方法是識別單一的致癌驅(qū)動基因并針對其突變蛋白產(chǎn)物設計靶向藥物（例如，EGFR抑制劑治療EGFR突變型肺癌）。然而，遺傳驅(qū)動的靶向治療抗性限制了患者的生存。通過對1122個EGFR突變的肺癌cfDNA樣本遺傳分析和七個縱向收集的EGFR突變肺癌患者標本全外分析，我們確定了目前在大多數(shù)晚期EGFR突變肺癌中關鍵的共同發(fā)生的突變。我們發(fā)現(xiàn)的新途徑限制了對EGFR抑制劑的反應，包括WNT/β-catenin改變和細胞周期基因（CDK4和CDK6）突變。腫瘤基因組的復雜性隨著EGFR抑制劑治療而增加，在CTNNB1和PIK3CA中發(fā)生共改變，這表明它們之間在協(xié)同促進腫瘤轉(zhuǎn)移或限制EGFR抑制劑反應方面非冗余的功能。這項研究要求重新審視目前流行的單一基因驅(qū)動癌基因觀點，需要將臨床結(jié)果與晚期EGFR突變肺癌患者共同發(fā)生的基因改變聯(lián)系起來。

Exome chip meta-analysis identifies novel loci and East Asian–specific coding variants that contribute to lipid levels and coronary artery disease -pp1722 – 1730

外顯子組芯片薈萃分析確定有助血脂水平與冠狀動脈疾病新的位點和東亞特殊編碼變異

大多數(shù)全基因組關聯(lián)研究都是針對歐洲個體的，盡管大多數(shù)人類的遺傳變異只在非歐洲樣本中見到。為了尋找新的與血脂水平相關的遺傳位點，闡明先前確定的脂質(zhì)位點的作用機制，研究者利用外顯子芯片檢測47532東亞個人編碼蛋白的遺傳變異。研究者在41個位點上發(fā)現(xiàn)了255個具有意義的變異，包括3個新位點和14個東亞特定編碼關聯(lián)變異。在包括300000個歐洲樣本在內(nèi)的薈萃分析中，研究者發(fā)現(xiàn)了另外九個新位點。在東亞和歐洲，有十六個蛋白質(zhì)變異基因被識別，它們很可能是功能基因。研究者的數(shù)據(jù)表明，大部分與脂類相關的低頻或稀有變異是人群特異的，對不同祖先遺傳數(shù)據(jù)的考察有助于關聯(lián)位點功能基因的鑒定。

A quantitative genetic framework highlights the role of epistatic effects for grain-yield heterosis in bread wheat -pp1741 – 1746

小麥籽粒產(chǎn)量雜種優(yōu)勢定量遺傳分析框架聚焦上位效應作用

提高小麥產(chǎn)量是為日益增長的人口提供充足的糧食的一個關鍵的全球性挑戰(zhàn)。小麥產(chǎn)量可利用雜種優(yōu)勢得以提高。在這里，研究者提出了一個定制的數(shù)量遺傳分析框架，用來研究不同親本組合在雜交群體中雜種優(yōu)勢的遺傳基礎。研究者將此框架應用于冬小麥的一個數(shù)據(jù)集。在11個環(huán)境條件下對1604個雜交種及其135個親本優(yōu)良品系產(chǎn)量進行了評價，平均雜種優(yōu)于親本可達10%，約占15年的小麥育種進展，從而進一步證實雜交小麥育種中的巨大潛力。利用所建立的數(shù)量遺傳框架進行的全基因組預測和關聯(lián)作圖表明，顯性效應對小麥籽粒產(chǎn)量雜種優(yōu)勢的影響要小于上位效應。

Predicting causal variants affecting expression by using whole-genome sequencing and RNA-seq from multiple human tissues -pp1747 – 1751

應用全基因組測序和多組織RNA-seq序列預測影響表達的變異

遺傳關聯(lián)定位得到表型和基因組區(qū)域之間的統(tǒng)計聯(lián)系，但確定因果變異仍然很困難。全基因組測序（WGS）有助提供所有遺傳變異的完整的信息，但在經(jīng)濟上花費很大。研究者進行了表達數(shù)量性狀座位（eQTLs）和WGS及RNA-seq測序關聯(lián)定位，發(fā)現(xiàn)WGS得到的及其顯著的eQTL變異更可能是致病變異。研究者通過模擬推導了因果變量的性質(zhì)，并用它們來開發(fā)一種識別可能的因果SNPs的方法。研究者根據(jù)組織和實驗估計約有25%-70%的因果變異位于開放染色質(zhì)區(qū)域。最后，研究者確定了一批高可信度因果變異，表明這些在GWAS關聯(lián)分析中比其他eQTLs更多富集，其中，研究者發(fā)現(xiàn)了65個與GWAS性狀關聯(lián)位點，為得到功能驗證的基因表達復雜性狀提供了實例。

Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology -pp1752 – 1757

哮喘、花粉熱和濕疹具有共同的遺傳來源

哮喘、花粉熱（或過敏性鼻炎）和濕疹（或特異反應性皮炎）經(jīng)常在個體身上同時發(fā)生，部分原因是它們具有共同的遺傳來源。為了鑒定這些共同的遺傳變異，研究者對具有至少一種上述廣泛過敏性疾病表型的個體進行了全基因組關聯(lián)研究（GWAS；n = 360838）。最終，研究者發(fā)現(xiàn)136個獨立的風險變異，其中的73個尚未報道過，暗示了附近的132個基因可能與過敏性疾病有關。疾病特異性作用變異位點只檢測到6個，這也證實了大多數(shù)位點具有共有的風險因素。組織特異性遺傳和生物過程富集分析表明共有的風險變異影響了淋巴細胞介導的免疫。6個目標基因為藥物重新定位提供了機會，36個基因CpG甲基化可以作為獨立遺傳效應影響轉(zhuǎn)錄。哮喘、花粉熱和濕疹因為共享大量遺傳風險變異，造成免疫相關基因表達失調(diào)，最終產(chǎn)生了疾病的部分共存現(xiàn)象。

Exome-wide association study of plasma lipids in >300,000 individuals-pp1758 – 1766

大于300000個人血脂的全外顯子關聯(lián)研究

研究者利用全外芯片在> 300000名參與者（重復>280000名）中對變異進行篩選，確定了與總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），和/或甘油三酯（TG）顯著關聯(lián)的250個位點的444個獨立變異。利用小鼠實驗對兩個位點（JAK2和A1CF）分析顯示血脂變化與人類的數(shù)據(jù)一致。研究者還發(fā)現(xiàn)：（i）β-地中海貧血攜帶者表現(xiàn)出較低的TC及較少患冠狀動脈疾?。?/span>CAD）；（ii）排除膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白位點外，沒有血漿HDL-C和年齡相關黃斑退化風險之間的可預測關系；（iii）只有部分較低LDL-C可能與2型糖尿病的風險（T2D）增高有關；（iv）通過對較高脂肪肝、高糖尿病和低CAD的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，低TG的等位基因參與肝高TG脂蛋白的等位基因（TM6SF2和PNPLA3）的生成，而低TG的等位基因參與外周脂肪分解基因（LPL和ANGPTL4）對脂肪肝沒有影響，但能降低對糖尿病和冠心病患病風險。

Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer -pp1767 – 1778

與雌激素受體陰性乳腺癌患病風險相關十種變異的鑒定

大部分乳腺癌風險位點主要來源于雌激素受體（ER）陽性疾病的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）。研究者通過對歐洲起源的21468 例ER陰性患者和100594例對照，并結(jié)合18908例 BRCA1基因突變攜帶者（9414例乳腺癌患者）的GWAS研究，研究者確定了獨立關聯(lián)的九個新位點變異。研究者重復得到11個中的10個之前報道的ER陰性病或BRCA1突變攜帶位點，與其他研究獲得的105個ER陰性病易感性變異結(jié)果一致。這125個變異大約解釋了這種乳腺癌亞型家族患病風險的16%。ER陰性乳腺癌風險與BRCA1突變攜帶者乳腺癌風險之間存在高度的遺傳相關。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高風險預測，并有助于進一步精細定位和功能研究，以更好地認識雌激素受體陰性乳腺癌的生物學基礎。

Covariate selection for association screening in multiphenotype genetic studies -pp1789 – 1795

多表型遺傳研究關聯(lián)篩選的協(xié)變量選擇

對大數(shù)據(jù)的關聯(lián)檢驗面臨多重比較的問題，其中真正的信號很難從所有關聯(lián)查詢的背景信號中檢測出來。這種困難在人類遺傳關聯(lián)研究中尤為突出，因為其中表型差別常常由大量效應很小的變異所驅(qū)動。目前提高識別這些弱關聯(lián)能力的策略包括采用標準邊際統(tǒng)計方法和增加研究樣本量。這種方法雖然可以成功，但它不能充分利用當代隊列人群收集到的共享的多種表型之間的環(huán)境和遺傳信息。在這里，研究者開發(fā)了多表型研究的協(xié)變量（CMS）方法，利用它可以在同一樣品測量相關表型時提高關聯(lián)能力。研究者對后續(xù)真實和模擬數(shù)據(jù)的分析提供了直接證據(jù)，表明相關表型可以用來得到同樣大小樣品量兩倍的效能。