【昊閱讀】Nature Genetics 2018年1月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2018-01-18來源：天昊生物

（一）

Association analysis in over 329,000 individuals identifies 116 independent variants influencing neuroticism

329000多人的關聯(lián)分析確定了影響神經(jīng)質(zhì)的116個獨立變異

神經(jīng)質(zhì)是一種具有負面情緒特征（如焦慮和內(nèi)疚）的相對穩(wěn)定的人格特質(zhì)，基于雙胞胎研究得到的遺傳力在30%到50%之間，基于SNP研究得到的遺傳力在6%到15%之間。神經(jīng)質(zhì)患者與較差的心理和身體健康狀況相關，導致很高的經(jīng)濟負擔。神經(jīng)質(zhì)全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了11個相關的遺傳位點。本研究對329821英國生物庫的神經(jīng)質(zhì)參與者的GWAS研究發(fā)現(xiàn)了116個重要的獨立位點，這些遺傳信號在的神經(jīng)細胞發(fā)生和分化途徑中富集，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)與抑郁癥狀、主觀幸福感和其他精神狀況存在很大相關性。這些發(fā)現(xiàn)極大地促進了對神經(jīng)質(zhì)及其與抑郁癥聯(lián)系的理解。

（二）

Hidden genetic variation shapes the structure of functional elements in Drosophila

隱秘的遺傳變異塑造果蠅功能原件的結(jié)構(gòu)

突變的增加、減少，基因組結(jié)構(gòu)的重排或者其他變化往往會影響表型，雖然它們會被大量暫時性片段化的情況所掩蓋。為了發(fā)現(xiàn)這些突變，研究者對黑腹果蠅進行了全新的測序及組裝，獲得了一個新的果蠅參考基因組。通過將這一新的基因組與現(xiàn)有果蠅基因組相比較，研究者構(gòu)建了一個更高分辨率的結(jié)構(gòu)變異圖，并確定了發(fā)現(xiàn)了很多隱秘的遺傳變異，其中許多變異可能造成了表型變異，包括串聯(lián)重復序列和轉(zhuǎn)座子插入放大，可以增強尼古丁解毒相關基因的表達。這些重要的遺傳變異的發(fā)現(xiàn)表明了高質(zhì)量的參考基因組對表型的破譯至關重要。

（三）

Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity

體重指數(shù)相關改變蛋白的變異與控制肥胖能量攝入和消耗途徑有關

全基因組關聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn) 250多個體重指數(shù)（BMI）位點，提示BMI與神經(jīng)生物學途徑相關。大多數(shù)GWAS位點代表了常見的非編碼變異集合，而要精確定位致病基因仍然具有挑戰(zhàn)性。在這里，研究人員結(jié)合718734個人的數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)與BMI相關聯(lián)的罕見的低頻（次要等位基因頻率（MAF）＜5%）編碼的變異。研究者確定了13個基因中的14個編碼變異，其中8個變異基因在人類肥胖研究中為新發(fā)現(xiàn)的，2個變異以前在極端肥胖中觀測到，另外2個在GIPR中發(fā)現(xiàn)。罕見變異比常見變異的效應要大10倍，影響最大的在MC4R突變引入的一個終止密碼子，攜帶者比非攜帶者體重要多7公斤以上。基于與BMI相關的變異途徑分析證實了在神經(jīng)元基因中的富集，為脂肪細胞和能量消耗生物學提供了新的證據(jù)，拓寬了肥胖基因治療靶點的潛力。

（四）

Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks

多祖先關聯(lián)研究確定與免疫細胞增強子標記共定位的新的哮喘風險位點

我們通過對全世界來自不同種族人群的哮喘全基因組關聯(lián)研究（23948例哮喘病例，118538例對照）的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了五個新的哮喘位點，兩個已知的哮喘位點，建立了兩個哮喘和花粉熱合并癥的位點關聯(lián)，并確認了九個已知位點。基于多效性分析顯示，這些位點與自身免疫性疾病和炎癥性疾病的遺傳變異存在很大的重疊性。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的危險基因所在處存在增強子標記富集，特別是免疫細胞，提示免疫相關的基因調(diào)控機制的重要作用。

（五）

Molecular and functional variation in iPSC-derived sensory neurons

iPSC衍生的感覺神經(jīng)元的分子和功能變異

誘導多能干細胞（iPSC）及其衍生細胞已經(jīng)成為模擬生物學過程的關鍵工具，特別是難以從活體供體獲得的細胞類型。在這里，我們基于iPSC分化后形成的123個神經(jīng)元，展示了iPSC衍生神經(jīng)元調(diào)控變異的概況。與原代背根神經(jīng)節(jié)相比，基因表達培養(yǎng)細胞中更為多變，特別是與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關的基因。使用單細胞RNA測序，我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞與污染細胞的數(shù)量受分化前的iPSC培養(yǎng)條件的影響。盡管高分化誘導變異性，我們的等位基因特異性方法檢測到影響基因表達，染色質(zhì)可及性和RNA剪接的數(shù)千個數(shù)量性狀位點（QTLs）?；谶@些檢測到的QTL，我們估計使用iPSC衍生細胞的基因型研究將需要來自至少20-80個個體的細胞來檢測具有中等效應大小的調(diào)節(jié)變異的作用。

（六）

Identification of H3K4me1-associated proteins at mammalian enhancers

在哺乳動物增強子上鑒定H3K4me1相關蛋白

通過促進靶基因的轉(zhuǎn)錄，大多數(shù)增強子起著調(diào)節(jié)細胞類型特異性基因表達的作用。在哺乳動物細胞中，處于活性狀態(tài)或primed enhancers的增強子通常以細胞類型特異性組蛋白H3在賴氨酸4（H3K4me1）處的單甲基化修飾為標記。這種組蛋白修飾是否以及如何調(diào)控哺乳動物中增強子依賴的轉(zhuǎn)錄程序尚不清楚。在這項研究中，我們用單核小體進行了SILAC質(zhì)譜實驗，并鑒定了多個H3K4me1相關蛋白，包括許多可能參與染色質(zhì)重構(gòu)的蛋白。我們證明，H3K4me1可以在體內(nèi)增強染色質(zhì)重塑復合物BAF與增強體相互作用。在體外，H3K4me1標記的核小體可以更有效地改造BAF復合物。 BAF晶體結(jié)構(gòu)成分BAF45C表明BAF45C的H3K4結(jié)合位點可以容納單甲基化，但不是三甲基化。我們的研究結(jié)果表明，H3K4me1通過促進BAF復合物和其他可能的染色質(zhì)調(diào)節(jié)劑而具有活性作用。

（七）

A molecular roadmap for the emergence of early-embryonic-like cells in culture

培養(yǎng)早期胚胎樣細胞的分子路線圖

與僅產(chǎn)生胚胎組織的多能細胞不同，全能細胞可以產(chǎn)生完整的生物體，包括胚外組織。在多能胚胎干細胞（ES）培養(yǎng)物中出現(xiàn)了類似于2-細胞期胚胎的罕見細胞群。這些2細胞樣細胞表現(xiàn)出全能性和更廣泛的發(fā)育可塑性分子特征。然而，它們的具體性質(zhì)和發(fā)生的過程仍然是懸而未決的問題。本研究中，我們確定了出現(xiàn)2細胞樣細胞的中間細胞狀態(tài)和分子決定因素。通過開發(fā)單細胞表達定量方法，我們確定了表達轉(zhuǎn)錄因子ZSCAN4可以獲得一種中間細胞群，作為2細胞樣細胞的前體。通過使用小干擾RNA（siRNA）篩選，我們鑒定了2細胞樣細胞出現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)節(jié)物，包括非典型PRC1復合物PRC1.6和EP400-TIP60復合物。我們的數(shù)據(jù)揭示了從胚胎干細胞狀態(tài)向胚胎樣細胞培養(yǎng)中形成的基礎機制，并確定促進這種轉(zhuǎn)換的關鍵表觀遺傳途徑。

（八）

Sexual-lineage-specific DNA methylation regulates meiosis in Arabidopsis

性連鎖特異性DNA甲基化調(diào)控擬南芥減數(shù)分裂

DNA甲基化調(diào)控真核生物基因表達，并在動物發(fā)育過程中廣泛地重新編程。然而，開花植物孢子體的生命周期過程的發(fā)育中的甲基化重編程調(diào)節(jié)基因目前仍然未知。研究人員在這里報告了在擬南芥雄性連鎖的一個獨特基因靶向RNA介導的DNA甲基化（RdDM），可以調(diào)節(jié)在減數(shù)分裂過程基因的表達。性連鎖特異RdDM缺失導致MPS1（又名PRD2）基因的錯誤拼接，從而干擾減數(shù)分裂過程。研究者的研究結(jié)果建立了一個調(diào)控范式，其中新生成的甲基化創(chuàng)造了一個細胞連鎖特異的表觀遺傳標記來控制基因的表達，并有助于開花植物的細胞功能的行使。

（九）

Genomic features of bacterial adaptation to plants

植物對細菌適應性的基因組特征

植物與各種細菌密切相關。植物相關的細菌表面上進化出了使它們適應植物環(huán)境的基因。然而，這些基因大多是未知的，其功能也大多未研究。研究者從芥菜，楊樹和玉米根中的484個細菌進行了基因組測序。然后比較了3837個細菌基因組來鑒定數(shù)千個與植物相關的基因集。與非植物相關細菌基因組相比，植物相關細菌基因組涉及更多的是碳水化合物代謝功能基因和較少的移動元件。研究者通過兩組植物相關基因的實驗驗證了候選基因：一組涉及植物定植，另一組涉及細菌之間的競爭。研究者還確定了64個可能模仿植物的植物相關蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，一些與植物相關的真菌和卵菌類似。這項工作擴展了基于植物的基因組–微生物相互作用的理解，為高效可持續(xù)農(nóng)業(yè)中的微生物工程提供潛在指導。

（十）

 

Annotation-free quantification of RNA splicing using LeafCutter

用LeafCutter進行無注釋定量RNA剪接分析

mRNA前體內(nèi)含子的切除是mRNA加工過程中必不可少的一步。研究者開發(fā)了LeafCutter工具來研究樣本和群體變化中的內(nèi)含子剪接。LeafCutter工具可以從從短read RNA-Seq數(shù)據(jù)中識別可變剪接高復雜度的事件。本研究的方法不需要注釋的轉(zhuǎn)錄和規(guī)避了由估計相對異構(gòu)體或外顯子中的復雜的剪接事件帶來的挑戰(zhàn)。LeafCutter工具可以用來檢測樣本組之間差異剪接和定位拼接數(shù)量性狀位點（sQTLs）。與現(xiàn)在常用的方法相比，本研究的方法可以鑒定更多的sQTLs（約1.4–2.1倍），其中許多幫助研究者對分子影響的疾病相關變異進行分析。通過LeafCutter定量的內(nèi)含子和40復雜性狀之間的轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)，使得僅僅通過基因表達水平的檢測得到的疾病關聯(lián)基因數(shù)量要高出約2.1倍?？梢哉fLeafCutter是一個速度快，可擴展性強，易于使用的線上分析工具。