【昊閱讀】Nature Genetics 5月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2018-06-07來源：天昊生物

 

 

 

（一）

Telobox motifs recruit CLF/SWN–PRC2 for H3K27me3 deposition via TRB factors in Arabidopsis

擬南芥Telobox基序通過TRB因子招募CLF/SWN-PRC2進而使H3K27me3修飾沉積

 

多梳蛋白抑制復合體(PRCs)可以通過表觀遺傳基因抑制調(diào)控高等真核生物的組織發(fā)育。PRC蛋白不包含DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此引發(fā)了關(guān)于PRCs如何找到其靶位點的問題。在這里，研究者展示了擬南芥通過Telobox相關(guān)基序利用端粒重復結(jié)合因子(TRBs)招募PRC2的全基因組證據(jù)。trb2-1、trb2-1和trb3-2 三突變體(trb1/2/3)的發(fā)育表型和轉(zhuǎn)錄組明顯類似于強PRC2突變體，表現(xiàn)出H3K27me3標記的再分布和較低的H3K27me3水平，這與TRB1-靶基因的表達去抑制有關(guān)。TRB1-3與PRC2蛋白CLF和SWN物理相互作用。帶有Telobox突變的SEP3報告基因顯示異位表達，這與H3K27me3缺失相關(guān)，而將TRB1與突變的順式元件結(jié)合部分恢復了抑制。研究人員最終揭示Telobox相關(guān)基序通過TRBs和CLF/SWN之間的相互作用來募集PRC2，這是H3K27me3修飾沉積在靶基因上的重要機制。

 

（二）

 

The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer

前列腺癌中致癌驅(qū)動因子的長尾分布
前列腺癌的整體基因組表征已經(jīng)鑒定出參與雄激素信號傳導，DNA修復和PI3K信號傳導等基因的高頻突變。然而，較大樣本規(guī)模和統(tǒng)一的基因組分析方法可能在較低頻率下鑒定額外的突變頻發(fā)基因。本研究中，我們匯總并統(tǒng)一分析了來自1,013個前列腺癌樣本的外顯子組測序數(shù)據(jù)。我們鑒定和驗證了以表觀遺傳調(diào)節(jié)因子以及先前未涉及前列腺癌的信號通路（例如剪接體通路）中的基因突變為特征的新一類E26轉(zhuǎn)化特異性（ETS） - 融合陰性腫瘤。我們發(fā)現(xiàn)顯著突變基因（SMG）的出現(xiàn)遵循長尾分布，許多基因在不到3％的患者中發(fā)生突變。本研究中，我們確定總共97個SMG，包括70個先前未牽涉前列腺癌的SMG，例如泛素連接酶CUL3和轉(zhuǎn)錄因子SPEN。最后，通過比較原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，我們鑒定了一組可以確定風險分層的基因組標記。

 

 

（三）

Genome-wide association meta-analysis of individuals of European ancestry identifies new loci explaining a substantial fraction of hair color variation and heritability

基于 30 萬歐洲人的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析確定了百余種有助于決定發(fā)色的基因

頭發(fā)的顏色是歐洲人群最易被識別的視覺特征之一，并且受到強有力的遺傳控制。在本研究中，我們報告了基于近30萬歐洲血統(tǒng)參與者的全基因組關(guān)聯(lián)研究薈萃分析的結(jié)果。我們鑒定出123個常染色體和一個X染色體位點與發(fā)色顯著相關(guān);除13個位點以為的其它位點都是首次發(fā)現(xiàn)的?？傮w而言，這些單核苷酸多態(tài)性解釋了研究群體34.6％的紅發(fā)，24.8％的金發(fā)和26.1％的黑發(fā)遺傳力。這些結(jié)果證實了復雜表型的多基因性質(zhì)，并提高了我們對人類黑色素色素代謝的理解。

 

（四）

 

 

Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression
全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了44種重度抑郁癥風險變異并改進了重度抑郁癥的遺傳結(jié)構(gòu)

重度抑郁癥（MDD）是一種常見疾病，伴隨著相當高的發(fā)病率，死亡率，經(jīng)濟負擔和高度自殺風險。我們在135,458例患者和344,901例對照的基礎(chǔ)上進行了全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析，并確定了44個獨立和顯著的基因座。遺傳學發(fā)現(xiàn)的這些位點與重度抑郁癥的臨床特征相關(guān)，并且提示病例表現(xiàn)出腦區(qū)的解剖學差異?？挂钟羲幬?/span>靶點基因和參與基因剪接的基因富集很多較弱的關(guān)聯(lián)信號。我們還發(fā)現(xiàn)重度憂郁癥與教育程度，體重和精神分裂癥之間的重要關(guān)系：較低的教育程度和較高的體重是可能是致病因素，而重度抑郁癥和精神分裂癥反映了部分共享的生物病因?qū)W。所有人類都會攜帶重度抑郁癥的遺傳風險因子，只不過是攜帶多少的差異。這些發(fā)現(xiàn)有助于改善對重度抑郁癥認識，并暗示持續(xù)測量風險是臨床表型的基礎(chǔ)。

 

（五）

 

Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets

前列腺癌測序研究鑒定出新的癌癥基因，進展途徑和藥物靶標

 

前列腺癌疾病很難預測結(jié)果，晚期疾病死亡率高，為臨床帶來了巨大的挑戰(zhàn)。本研究完成了112個原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌樣本的全基因組測序。通過對這些樣本測序數(shù)據(jù)和前期研究結(jié)果（共930例癌癥樣本）的聯(lián)合分析，我們發(fā)現(xiàn)的證據(jù)提示了22個以前未確認的攜帶編碼突變的假定驅(qū)動基因，以及NEAT1和FOXA1作為非編碼突變驅(qū)動因子的證據(jù)。通過對突變的時間解剖，我們確定了與前列腺癌進展步驟特異相關(guān)的驅(qū)動突變，從而確定了例如CHD1和BRCA2功能缺失是ETS融合陰性癌癥癌癥發(fā)展中的早期事件。前列腺癌突變的計算化學基因組學（canSAR）分析鑒定了11個已批準藥物靶標，7個正在研究的藥物靶標和62個可能具有活性的化合物靶標，從而為未來臨床試驗提供了大量的候選藥物。

（六）

 

Transcription factors operate across disease loci, with EBNA2 implicated in autoimmunity

轉(zhuǎn)錄因子在疾病位點之間起作用伴隨EBNA2參與的自身免疫

許多疾病通過遺傳學來解釋是具有挑戰(zhàn)性的工作，因為大多數(shù)關(guān)聯(lián)多局限于特征不完全的調(diào)節(jié)區(qū)域。利用新的計算方法，研究者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子（TFs）占據(jù)了與個體復雜遺傳疾病相關(guān)的多個基因座。對213個表型和1544個TF結(jié)合數(shù)據(jù)集的應用確定了數(shù)百個TF和94個表型之間的2264個關(guān)系，包括前列腺癌中的雄激素受體和乳腺癌中的GATA 3。意料之外的是，將近一半的系統(tǒng)性紅斑狼瘡風險位點被Epstein–Barr病毒EBNA2蛋白和許多共同聚集的人TFs占據(jù)，表現(xiàn)出基因-環(huán)境相互作用。在多發(fā)性硬化癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、I型糖尿病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉中也存在類似的EBNA錨定關(guān)聯(lián)。等位基因依賴的DNA結(jié)合實例以及在貌似因果的變異體上對基因表達的下游影響支持依賴EBNA2的遺傳機制。本研究提出了疾病表型中跨風險位點運作的機制，提出了新的疾病起源模型。

 

（七）

 

An analytical framework for whole-genome sequence association studies and its implications for autism spectrum disorder

全基因組序列關(guān)聯(lián)研究的分析框架及其對自閉癥譜系障礙的啟示

常見或罕見蛋白質(zhì)編碼變異的基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)建立了強大的多重測試統(tǒng)計方法。這里研究者提供了一個可比較的框架來評估罕見的和全新的非編碼單核苷酸變異、插入/缺失以及全基因組測序( WGS )的所有類型的結(jié)構(gòu)變異。整合核苷酸、基因和調(diào)控區(qū)層面的基因組注釋，研究者定義了51801個注釋類別。對519個自閉癥譜系障礙家庭進行的分析表明，經(jīng)過4123次有效測試的校正后，這些家庭與任何類別都沒有關(guān)聯(lián)。沒有適當?shù)男Ｕ?，在病例和對照中觀察到生物學上似是而非的關(guān)聯(lián)。盡管排除了先前發(fā)現(xiàn)的基因破壞突變，編碼區(qū)仍然表現(xiàn)出最強的關(guān)聯(lián)性。因此，在孤獨癥中，與新編碼變異相比，新編碼變異的貢獻可能不大。未來WGS研究的有力結(jié)果將需要考慮大量多重測試負擔的大群組和全面的分析策略。

 

（八）

 

Comparison of methods that use whole genome data to estimate the heritability and genetic architecture of complex traits
比較使用全基因組數(shù)據(jù)估計復雜性狀遺傳力和遺傳結(jié)構(gòu)的方法

目前，研究者已經(jīng)開發(fā)了多種方法來利用單個核苷酸多態(tài)性（SNP）在無關(guān)個體中估計狹義遺傳力h2。然而，這些方法的綜合評估尚未完成，導致文獻中的混淆使用和結(jié)果差異。本研究完成了迄今為止對這些方法最徹底和最真實的比較。我們使用了數(shù)千個真正的全基因組序列來模擬不同遺傳架構(gòu)和混雜變量下的表型，我們使用陣列，基因型填補或全基因組測序獲得的SNP數(shù)據(jù)來獲得'SNP遺傳力'估計。分析表明，SNP遺傳力可能對頻率，效應大小和潛在因果變體連鎖不平衡水平高度敏感，但根據(jù)次要等位基因頻率和連鎖不平衡對SNP進行組合的方法對這些廣泛的基因結(jié)構(gòu)和可能的混雜因素不是特別敏感。這些研究結(jié)果為這些估算方法的最佳實踐和正確解釋提供了指導。

 

（九）

 

Signatures of negative selection in the genetic architecture of human complex traits

人類復雜性狀遺傳結(jié)構(gòu)中負選擇的特征

本研究開發(fā)了一種貝葉斯混合線性模型，利用基因組范圍的SNP數(shù)據(jù)，同時估計基于單核苷酸多態(tài)性(SNP)的遺傳力、多基因性(具有非零效應的SNP的比例)以及傳統(tǒng)無關(guān)個體中復雜性狀的SNP效應大小和次要等位基因頻率之間的關(guān)系。研究人員將該方法應用于英國生物庫數(shù)據(jù)中的28個復雜性狀，表明平均6 %的SNPs具有非零效應，這總共解釋了22%的表型變異。研究人員在23個性狀的遺傳結(jié)構(gòu)中檢測到明顯的自然選擇特征，包括生殖、心血管和人體測量特征，以及教育程度。對復雜性狀中效應大小和次要等位基因頻率之間關(guān)系的顯著估計與正向模擬證實的負(或純化)選擇模型一致。本文結(jié)論是認為負選擇普遍作用于與人類復雜性狀相關(guān)的遺傳變異。

 

（十）

 

 

Digestion-ligation-only Hi-C is an efficient and cost-effective method for chromosome conformation capture

消化-連接- Hi-C是用于染色體構(gòu)象捕獲的有效且高性價比的方法
染色體構(gòu)象捕獲（3C）技術(shù)可用于研究基因組3D結(jié)構(gòu)。然而，高背景噪聲，高成本以及目前方法中缺乏直接的噪聲評估妨礙了3D基因組研究的發(fā)展。在這里，我們開發(fā)了一種簡單的僅基于消化連接的Hi-C（DLO Hi-C）技術(shù)，以探索基因組的三維景觀。這種方法只需要兩輪消化和連接，而不需要生物素標記和下拉。通過純化特異性連接子連接的DNA片段，在低成本的步驟中有效除去未連接的DNA。值得注意的是，隨機連接可以在測序前的早期質(zhì)量控制步驟中快速評估。此外，我們還開發(fā)了一種使用四切割器限制酶的DLO Hi-C原位版本。我們應用DLO Hi-C來描繪THP-1和K562細胞的基因組結(jié)構(gòu)并揭示染色體易位。這項技術(shù)可能有助于研究基因組架構(gòu)，基因調(diào)控和（meta）基因組組裝。