【昊閱讀】Nature Genetics 8月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-09-04來源：天昊生物

摘要：NG 8月一覽

（一）

Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa

全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了神經(jīng)性厭食癥的八個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)及其代謝性精神病學(xué)起源

神經(jīng)性厭食癥主要以低體重指數(shù)為特征，是一種復(fù)雜而嚴(yán)重的疾病，影響0.9-4%的女性和0.3%的男性，基于雙胞胎的遺傳力估計(jì)為50-60%。死亡率高于其他精神疾病的死亡率。在這里，我們結(jié)合了神經(jīng)性厭食癥遺傳學(xué)倡議(ANGI)和精神基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)(PGC-ED)進(jìn)食障礙工作組的數(shù)據(jù)，對(duì)16,992?病例和55,525?對(duì)照進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定了八個(gè)重要位點(diǎn)。神經(jīng)性厭食癥的遺傳結(jié)構(gòu)反映了其臨床表現(xiàn)，顯示出與精神疾病、體力活動(dòng)和代謝(包括血糖生成)、脂質(zhì)和人體測(cè)量特征的顯著遺傳相關(guān)性，而與體重指數(shù)相關(guān)的常見變異的影響無關(guān)。這些結(jié)果進(jìn)一步鼓勵(lì)將神經(jīng)性厭食癥重新概念化為代謝性精神障礙。闡明代謝成分是未來研究的一個(gè)關(guān)鍵方向，關(guān)注精神病學(xué)和代謝成分可能是改善結(jié)果的關(guān)鍵。

（二）

Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease

長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序鑒定了與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病相關(guān)的NOTCH2NLC的GGC重復(fù)擴(kuò)增

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病(NIID)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于神經(jīng)元和體細(xì)胞中的嗜酸性透明質(zhì)核內(nèi)包涵體。NIID廣泛的臨床表現(xiàn)使得死前診斷困難，但是皮膚活檢使其能夠進(jìn)行生前診斷。在大約140例NIID病例中，平均發(fā)病年齡為59.7歲，這些病例大多為散發(fā)性病例和幾例家族性病例。通過對(duì)一個(gè)有幾個(gè)受影響成員的NIID大家族(家族1)的連鎖映射，我們?cè)?/span>1p22.1–q21.3識(shí)別出一個(gè)58.1 Mb的連鎖區(qū)域，其LOD值最大為4.21。通過長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，我們?cè)谒惺苡绊懙募易宄蓡T中鑒定出NOTCH2NLC的5′區(qū)的GGC重復(fù)擴(kuò)增。此外，我們?cè)?/span>8個(gè)與NIID無關(guān)的家庭和40個(gè)零星的NIID病例中發(fā)現(xiàn)了類似的擴(kuò)增。我們?cè)诔衫w維細(xì)胞中觀察到異常反義轉(zhuǎn)錄物，主要是來自患者，而不是未受影響的個(gè)體。這項(xiàng)研究表明，人類特異性NOTCH2NLC的重復(fù)擴(kuò)增，一種由片段復(fù)制進(jìn)化而來的基因，會(huì)導(dǎo)致人類疾病。 

（三）

Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病、眼咽遠(yuǎn)端肌病和重疊疾病中的非編碼CGG重復(fù)擴(kuò)增

非編碼重復(fù)擴(kuò)增引起各種神經(jīng)肌肉疾病，包括肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征、一些脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化和良性成人家族性肌陣攣性癲癇。受神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病(NIID)和脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(由FMR1中非編碼CGG重復(fù)擴(kuò)增引起)之間臨床和神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)驚人相似性的啟發(fā)，我們直接尋找重復(fù)擴(kuò)增突變，并將NBPF19 (NOTCH2NLC)中非編碼CGG重復(fù)擴(kuò)增確定為NIID的致病突變。由于臨床和神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與NIID相似，我們?cè)诹硗鈨煞N疾病中發(fā)現(xiàn)了相似的非編碼CGG重復(fù)擴(kuò)增：分別在LOC642361/NUTM2B-AS1和LRP12中的伴有白質(zhì)腦病的眼咽肌病和眼咽遠(yuǎn)端肌病。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了我們對(duì)由相同重復(fù)序列基序的擴(kuò)增引起的疾病的臨床譜的知識(shí)，并進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了直接搜索擴(kuò)增的重復(fù)序列如何有助于識(shí)別疾病的潛在突變。

（四）

CELA2A mutations predispose to early-onset atherosclerosis and metabolic syndrome and affect plasma insulin and platelet activation

CELA2A

突變易導(dǎo)致早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征并影響血漿胰島素和血小板活性

代謝綜合征特征聚類的基礎(chǔ)因素尚不完全清楚。我們對(duì)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征極端表現(xiàn)型的家系進(jìn)行了全外顯子序列分析，并在編碼胰腺?gòu)椥缘鞍酌该拥鞍酌笜訌椥缘鞍酌讣易宄蓡T2A (CELA2A)的基因中發(fā)現(xiàn)了新的功能缺失突變。我們進(jìn)一步表明，CELA2A是一種循環(huán)酶，可降低血小板活性，觸發(fā)胰島素分泌和降解，并增加胰島素敏感性。CELA2A血漿水平升高了人類餐后和平行的胰島素水平。突變蛋白喪失這些功能提供了對(duì)疾病機(jī)制的洞察，并表明CELA2A可能是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。

（五）

Accurate estimation of SNP-heritability from biobank-scale data irrespective of genetic architecture

根據(jù)與遺傳結(jié)構(gòu)無關(guān)的biobank大規(guī)模數(shù)據(jù)準(zhǔn)確估計(jì)SNP遺傳力

SNP遺傳力是研究復(fù)雜性狀的一個(gè)基本量。最近的研究表明，現(xiàn)有的估計(jì)全基因組SNP遺傳力的方法在假設(shè)被違反時(shí)會(huì)產(chǎn)生偏差。雖然已經(jīng)提出了各種方法來解釋依賴頻率和連鎖不平衡的遺傳結(jié)構(gòu)，但文獻(xiàn)中報(bào)道的哪些估計(jì)是可靠的還不清楚。在這里，我們表明基因組范圍的SNP遺傳力可以從生物庫(kù)規(guī)模的數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確估計(jì)，而不考慮遺傳結(jié)構(gòu)，不需要指定遺傳力模型或按等位基因頻率和/或遺傳缺陷率劃分SNP。我們從實(shí)際基因型(英國(guó)生物銀行，N?=?337?K)出發(fā)，通過分析和大量模擬表明，與現(xiàn)有方法不同，我們的封閉形式估計(jì)器在各種架構(gòu)中都是穩(wěn)健的。我們對(duì)英國(guó)生物庫(kù)的22個(gè)復(fù)雜性狀的SNP遺傳力進(jìn)行了估計(jì)，并表明，與我們的模擬結(jié)果一致，現(xiàn)有的生物庫(kù)規(guī)模方法的產(chǎn)量估計(jì)值與我們理論上合理的方法相差高達(dá)30%。

（六）

Mapping cis-regulatory chromatin contacts in neural cells links neuropsychiatric disorder risk variants to target genes

定位與神經(jīng)精神障礙風(fēng)險(xiǎn)變異體與靶基因聯(lián)系起來的神經(jīng)細(xì)胞中順式調(diào)節(jié)染色質(zhì)

基因調(diào)控元件的突變與一系列復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病有關(guān)。然而，由于它們的細(xì)胞類型特異性和難以表征它們的調(diào)節(jié)目標(biāo)，鑒定因果遺傳變異體的能力仍然有限。為了解決這些限制，我們使用啟動(dòng)子捕獲Hi-C對(duì)染色質(zhì)相互作用、開放染色質(zhì)區(qū)域和轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行綜合分析，分別在四種功能不同的神經(jīng)細(xì)胞類型(iPSC誘導(dǎo)的興奮性神經(jīng)元和低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、iPSC誘導(dǎo)的海馬齒狀回樣神經(jīng)元和初級(jí)星形膠質(zhì)細(xì)胞)中用ATAC-seq。我們確定了啟動(dòng)子和遠(yuǎn)端啟動(dòng)子相互作用區(qū)域之間數(shù)十萬個(gè)長(zhǎng)程順式作用，使我們能夠?qū)⒄{(diào)控元件與其靶基因聯(lián)系起來，并揭示疾病中可能失調(diào)的過程。最后，我們通過在人類興奮性神經(jīng)元中使用 CRISPR技術(shù)驗(yàn)證了幾個(gè)啟動(dòng)子相互作用區(qū)域，證明CDK5RAP3、TRAP和DRD2是由物理連接的增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的。

（七）

Functional dissection of the Sox9–Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture

Sox9-Kcnj2位點(diǎn)的功能解剖確定了TAD架構(gòu)的非必要和指導(dǎo)性作用

基因組通過一個(gè)依賴于凝聚素和脫氧核糖核酸結(jié)合因子CTCF的協(xié)同作用的過程，被組織成三維單元，稱為拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域。TADs的基因組重排已被證明會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)錯(cuò)誤和疾病，但是全基因組CTCF缺失對(duì)轉(zhuǎn)錄沒有顯著影響。在這里，我們研究了小鼠肢體芽Sox9-Knj2位點(diǎn)的TAD功能。我們表明，在邊界和TAD內(nèi)所有主要CTCF位點(diǎn)的去除導(dǎo)致相鄰TAD的融合，而對(duì)基因表達(dá)沒有重大影響。然而，基因錯(cuò)誤表達(dá)和疾病表型是通過逆轉(zhuǎn)和/或重新定位邊界來改變調(diào)節(jié)活性而實(shí)現(xiàn)的。因此，TAD結(jié)構(gòu)提供了有效性和精確性，但對(duì)發(fā)育基因調(diào)控不是必需的。異常的疾病相關(guān)基因激活不僅僅是由絕緣的喪失引起的，而是需要增強(qiáng)子-啟動(dòng)子接觸的CTCF依賴性重定向。

（八）

Highly rearranged chromosomes reveal uncoupling between genome topology and gene expression

高度重排的染色體揭示了基因組拓?fù)浜突虮磉_(dá)之間的解偶聯(lián)

染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與基因表達(dá)密切相關(guān)，但其功能要求仍不清楚。在這里，我們使用跨越果蠅基因組約75%的高度重排染色體(balancers)全面評(píng)估基因組拓?fù)浜突虮磉_(dá)之間的相互作用。使用轉(zhuǎn)異細(xì)胞(balancer/wild-type)胚胎，我們測(cè)量了順式拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的等位基因特異性變化，同時(shí)將反式效應(yīng)降至最低。通過基因組測(cè)序，我們解決了八個(gè)大嵌套倒位、小倒位、重復(fù)和數(shù)千個(gè)缺失。這些廣泛的重排導(dǎo)致染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的許多變化，擾亂了長(zhǎng)程環(huán)，拓?fù)潢P(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域(TADs)和啟動(dòng)子相互作用，然而這些并不能預(yù)測(cè)表達(dá)的變化?；虮磉_(dá)通常不會(huì)在反轉(zhuǎn)斷點(diǎn)附近發(fā)生改變，這表明錯(cuò)誤的增強(qiáng)子啟動(dòng)子激活是一個(gè)罕見的事件。類似地，改組或融合TAD，改變TAD內(nèi)的連接和破壞TAD間的長(zhǎng)程環(huán)不會(huì)改變大多數(shù)基因的表達(dá)。我們的結(jié)果表明染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)以外的特性確保了生產(chǎn)性增強(qiáng)子-啟動(dòng)子的相互作用。

（九）

DNA cross-link repair safeguards genomic stability during premeiotic germ cell development

在生殖細(xì)胞發(fā)育前期DNA交聯(lián)修復(fù)保護(hù)基因組穩(wěn)定性研究

生殖系新發(fā)突變是進(jìn)化多樣性的基礎(chǔ)，也是遺傳疾病的基礎(chǔ)。然而，生殖系誘變的分子起源、機(jī)制和時(shí)機(jī)尚未完全了解。在這里，我們定義了種系中DNA間質(zhì)交聯(lián)修復(fù)的基本作用。這種修復(fù)過程對(duì)于胚胎發(fā)育過程中原始生殖細(xì)胞(PGC)的成熟至關(guān)重要。交聯(lián)修復(fù)的失活導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性，在狹窄的時(shí)間窗內(nèi)，遺傳不穩(wěn)定性僅限于生殖嵴內(nèi)的PGC。成功激活PGC轉(zhuǎn)錄程序后，有效的質(zhì)量控制機(jī)制檢測(cè)并驅(qū)動(dòng)受損的前列腺癌細(xì)胞凋亡。因此，這些發(fā)現(xiàn)確定了生殖細(xì)胞中脫氧核糖核酸損傷的來源和隨后脫氧核糖核酸修復(fù)反應(yīng)的性質(zhì)，這確保了基因組在世代之間的忠實(shí)傳遞。

結(jié)算要求