客戶文章兩連發(fā)——重度抑郁癥表觀遺傳研究新進展

發(fā)稿時間：2022-12-08來源：天昊生物

重度抑郁癥(MDD)是一種常見的精神疾病，影響著全世界超過2.4億人。MDD是世界各地致殘的主要原因之一，極大地加重了全球疾病負擔。近日，東南大學附屬中大醫(yī)院心理精神科徐治課題組從DNA甲基化這一表觀遺傳方向分別發(fā)現“HTR1A和HTR1B甲基化結合應激/基因型與抗抑郁療效相關”、“聯(lián)合HTR1A/1B甲基化和人類功能連接組識別MDD患者”，在MDD研究領域連續(xù)發(fā)表2篇高水平文章。天昊生物有幸參與了其中的HTR1A/1B基因目的區(qū)域甲基化測序及SNP基因分型等工作，讓我們一起簡單了解下研究內容吧。

第一篇文章于2022年2月正式發(fā)表在Psychiatry and Clinical Neurosciences雜志（IF：12.145）。HTR1A和 HTR1B受體在抗抑郁活性中發(fā)揮重要作用，同時，DNA甲基化與MDD及抗抑郁療效相關。該研究旨在探討HTR1A和HTR1B甲基化聯(lián)合應激/基因型對抗抑郁療效的影響。

研究方法：共有291名MDD患者和100名健康對照組接受了生活事件量表(LES)和兒童創(chuàng)傷問卷(CTQ)作為應激評估。檢測了參與抗抑郁機制的HTR1A和HTR1B的8個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。評估了HTR1A和HTR1B的181個CpG位點的甲基化狀態(tài)。所有MDD患者在抗抑郁治療2周后被分為有反應(RES)和無反應(NRES)組。對甲基化、NLES/CTQ評分與基因型之間的相互作用進行邏輯回歸分析。其中選擇HTR1A的2個CpG島（1135bp）和HTR1B的4個CpG島（1237bp）進行測序，并將其均分成5個區(qū)域（如下圖）。

研究結果：

在MDD患者和健康對照組之間，HTR1A的5個區(qū)域和HTR1B的5個區(qū)域平均甲基化水平沒有發(fā)現顯著差異。然而，MDD組的HTR1B-3-135和HTR1B-5-165甲基化顯著高于健康對照組(下圖2a)。

HTR1A或HTR1B的CpG位點在抗抑郁藥反應的RES和NRES組間無顯著差異。此外，在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）或性別亞組中沒有發(fā)現顯著差異。然而，在非SSRI亞組中，NRES組HTR1A-2-143的甲基化高于RES（如上圖2c）。

HTR1A-2-143的甲基化與CTQ評分之間的相互作用顯著影響治療效果（下表）。HTR1A-2-143的高甲基化結合CTQ高評分導致治療效果較差。然而，對于抗抑郁療效NLES評分與HTR1A/HTR1B甲基化之間沒有顯著的相互作用。

HTR1A和HTR1B中的8個SNP成功地進行了基因分型，沒有一個SNP在MDD患者和健康對照組之間或RES和NRES之間顯示出顯著差異。在rs6298基因型和HTR1B-3-61甲基化的回歸模型中，相互作用項（HTR1B-3-61 by rs6298 AA/AG）與抗抑郁藥物的更好響應相關（下表）。

研究結論：

低HTR1A-2-143甲基化與亞組更好的抗抑郁療效有關。低HTR1A- 2-143甲基化結合低CTQ評分與更好的抗抑郁療效相關。HTR1B高甲基化與rs6298 AA/AG基因型之間的相互作用影響更好的抗抑郁療效。

第二篇文章于2022年11月正式發(fā)表在Psychiatry Research雜志（IF：11.225）。該研究旨在利用機器學習方法識別與MDD診斷相關的HTR1A/1B甲基化和靜息態(tài)功能連接(rsFC)，然后嘗試基于識別的特征構建MDD診斷的分類模型。
研究方法：收集所有參與者的外周血樣本，部分參與者進行靜息狀態(tài)fMRI掃描。計算HTR1A/1B甲基化和rsFC等特征。然后，將表觀遺傳學和神經影像學的初始特征集分別輸入到全相關特征選擇中，以產生顯著的MDD診斷判別能力?；谒R別的特征構建和評估隨機森林分類器。此外，采用SHAP方法對診斷模型進行解釋。
研究結果：下表中總結了對具有不同特征子集的機器學習(ML)模型的分類性能使用5倍交叉驗證，為分類器的普遍適用性提供了很好的估計。結果表明，采用HTR1A/1B甲基化和rsFC變量的ML模型優(yōu)于單獨采用DNA甲基化或rsFC變量的ML模型，其準確性為81.78%，AUC為0.8948。

研究結論：

結合來自MDD表觀遺傳學和腦放射學特征的多維信息，可獲得較高的分類精度。該方法有助于臨床準確診斷MDD，進一步探索MDD的發(fā)病機制。

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